根据世界卫生组织2019年的数据，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症，近十年来患者增速约18%。同一年，一项发表于《柳叶刀·精神病学》的调查研究推测，中国的抑郁症患者超过9500万人，抑郁症终生患病率达到6.9%。在抗抑郁症药物的研发战线，不断问世的新药帮助大量抑郁症患者缓解症状，但仍有不少患者在期待更加快速、普适性的药物出现。

近年来，致幻剂对于治疗抑郁症的潜力受到了广泛关注。裸盖菇素（psilocybin）是一种从毒蘑菇中提取的天然致幻剂，多项研究已经证实了其在抑郁症与焦虑症中具有治疗潜力。去年，一项基于裸盖菇素的疗法就在2期临床试验中显著缓解了难治性抑郁症的症状，药物治疗反应快速且持久。

不过，直接使用致幻剂治疗抑郁症的策略也存在明显的缺陷。“一方面，致幻类物质会导致病人产生幻觉，存在风险；另一方面，因为需要住院治疗和医生全程介入，其使用成本较高，”上海科技大学iHuman研究所的程建军研究员介绍道，“如何在激活作用靶点的前提下，将抗抑郁作用与致幻作用分离，是一个巨大的难点。”

本周，在一项发表于《科学》杂志的研究中，程建军课题组与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）汪胜课题组合作，基于致幻剂与受体作用的分子机制，设计出一类无致幻作用的新型抗抑郁分子。这项研究为速效、长效抗抑郁药物的研发提供了一条全新思路。

目前，已知的致幻剂都是通过激活血清素2A受体（5-HT2aR）产生致幻作用的，但对于这个受体的作用机制，已有研究的认识还比较有限。因此，5-HT2aR与致幻剂结合的分子模式，就成为这项研究的出发点。

以往的研究已经预测出致幻剂与5-HT2aR结合的一种经典模式，而这项研究发现，当血清素（内源性配体）和脱磷酸裸盖菇素（裸盖菇素的代谢产物）分别与5-HT2aR作用时，结合模式与经典模式不同。

在这个新发现的结合模式里，配体结构中的脂质分子油酸单甘油酯起到了关键性调控作用:这种脂质分子嵌入受体的“侧口袋”，改变了配体的结合方式；而结合方式的改变，使得下游β-arrestin信号得到偏向性激活。

基于这样的分子机制，研究团队首先着眼改造已有的药物。他们通过对已上市的抗精神病药卢美哌隆（lumateperone）的机构改造，设计出一款5-HT2aR的受体激动剂；随后在其基础上，进一步设计出一系列新型5-HT2aR受体激动剂。

在这些候选分子中，化合物IHCH-7086表现出显著的β-arrestin偏向性激活作用，因此受到研究团队的关注。在小鼠实验中，IHCH-7086通过对5-HT2aR受体的偏向性激活，表现出与致幻剂相当的抗抑郁作用，并且没有表现出致幻作用。

由此，这项研究不仅深入阐明了致幻的分子机制，同时有助于理解致幻剂缓解抑郁症的药理机制，为了新型速效、长效抗抑郁药物的研发提供理论指导。

程建军研究员评道:"目前致幻类物质在国外的临床试验中，主要用于一小部分难治性抑郁症患者，因为其致幻作用毕竟是一种风险。希望我们的工作能为非致幻的新型5-HT2aR 激动剂研发提供一种思路，并以此为基础寻找更为安全的速效、长效抗抑郁药物。药物的发现和上市必须经过漫长的研发过程，希望我们的工作能为药物研发提供借鉴。"